動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是以動脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的一系列疾病的總稱，隨著中國社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人口老齡化的進(jìn)展，動脈粥樣硬化性心血管疾病負(fù)擔(dān)日益加重。

RLP-C在ASCVD風(fēng)險管理中的應(yīng)用

RLP-C是指所有殘粒脂蛋白（remnant lipoprotein， RLP）顆粒中含有的膽固醇，在空腹?fàn)顟B(tài)下包括水解后的VLDL和IDL中的膽固醇，餐后狀態(tài)還包括乳糜微粒殘粒膽固（chylomicronremnantcholesterol，CMRC）中的膽固醇［77］。

1.RLP-C代謝

CM和VLDL為富含甘油三酯的脂蛋白（triglyceriderich lipoprotein，TRL），它們被毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，PL）水解后失去 TG、磷脂 、載脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）和載脂蛋白C，轉(zhuǎn)變?yōu)楦缓懝檀肌E 和載脂蛋白E的小顆粒，即 RLP［78］。RLP與其前體TRL相比，致動脈粥樣硬化作用更強(qiáng)［79］。RLP 在體內(nèi)主要有兩種來源：（1）腸源性的CMRC以ApoB48和ApoE為主；（2）肝源性的VLDL殘粒主要為ApoB100和ApoE［80］。RLP 作為代謝產(chǎn)物，主要以膽固醇和膽固醇酯為主的致病性核心和以磷脂和載脂蛋白為主的表面構(gòu)成［81］。冠狀動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的分析中發(fā)現(xiàn)，RLP-C水平與GS 積分亦顯著相關(guān)，RLP-C水平在 ASCVD 風(fēng)險評估和治療靶標(biāo)方面均具有重要價值。

2. RLP-C的檢測方法

由于 RLP 很難與其前體 TRL 分離，且 RLP 具有代謝速度快和血漿代謝殘粒濃度低的特點(diǎn)，此外，在不同代謝時期 RLP 大小和組成會存在不均一性，因此定量測定 RLP 十分困難。RLP-C為目前評估 RLP 水平的最佳標(biāo)志物，檢測血清RLP-C濃度的方法主要有超速離心法、瓊脂糖凝膠電泳法、聚丙烯酰胺凝膠電泳法（polyacrylamide gel electrophoresis，PAGE）、免疫沉淀分離法、均相法、公式計算法等［77，81-82］。超速離心法精確度不理想，變異性較大，且技術(shù)要求高，常規(guī)開展較難。瓊脂糖凝膠電泳法難以對RLP-C進(jìn)行準(zhǔn)確的定量檢測，且費(fèi)時費(fèi)力，不適合應(yīng)用于臨床檢驗。免疫沉淀分離法：有學(xué)者認(rèn)為雖然此法可以測定分離組分中的膽固醇和三酰甘油含量，但因為其實際測量的只是富含 ApoE 的 CM 和 VLDL 的膽固醇含量，缺乏RLP-C的特異性。均相酶法：表面活性劑 POE、POB 對RLP-C有較好的選擇特異性，故此法簡便、快速，敏感性高、穩(wěn)定性好，并可適用于全自動生化分析儀。估算RLP-C法 ，即V（RLP-C）=V（TC）- V（HDL-C）-V（LDL-C），V代表質(zhì)量濃度。近年來該公式得到較多應(yīng)用。有研究表明計算法所得結(jié)果與直接檢測結(jié)果有較好的相關(guān)性，而且Cox 回歸分析顯示，估算法結(jié)果比直接測定法更能體現(xiàn)CVD的殘留風(fēng)險。在對缺血性心臟病患者的全因死亡率相關(guān)性分析時發(fā)現(xiàn)，兩種檢測方法得到的RLP-C水平與全因死亡率增加均相關(guān)，且估算法結(jié)果的全因死亡風(fēng)險比高于直接檢測法。公式法計算而得的RLP-C參 考 值 范 圍 為 空 腹 水 平 <0.8 mmol/L（300 mg/L），非空腹水平<0.9 mmol/L（350 mg/L）。 雖然不同方法測得的RLP-C值互不相同，但彼此存在相關(guān)性。對RLP-C測定方法的改進(jìn)、比較以及標(biāo)準(zhǔn)化問題需要進(jìn)一步的研究。

3. RLP-C與ASCVD的關(guān)系

高水平RLP-C導(dǎo)致粥樣硬化的機(jī)制與LDL-C相比可能存在差異，RLP 攜帶膽固醇不需氧化修飾，穿透動脈壁后可優(yōu)先于LDL而直接被巨噬細(xì)胞攝取吸收成為泡沫細(xì)胞。由于RLP體積更大，其攜帶膽固醇能力是 LDL 的 40 倍，因此更易導(dǎo)致粥樣斑塊形成，同樣也會在血管內(nèi)皮表面和動脈粥樣硬化部位引起局部炎癥，持續(xù)的炎癥刺激導(dǎo)致血管內(nèi)皮通透性增加進(jìn)一步加重動脈粥樣硬化［83］。流行病學(xué)研究與遺傳學(xué)研究已確認(rèn) RLP 水平與多種 CVD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且不依賴于其他脂類，可獨(dú)立預(yù)測心血管不良事件［84］。RLP-C不僅與 CHD 風(fēng)險緊密相關(guān)，而且與CHD 危險因素之一的高血壓密切相關(guān)［85］。非糖尿病的肥胖青少年RLP-C水平與頸動脈內(nèi)膜增厚程度相關(guān)性高于正常對照組，提示RLP-C在生命早期就是 CHD 的危險因素。RLP-C水平升高也是心肌梗死的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，并且與 CVD 殘留風(fēng)險顯著相關(guān)。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療措施LDL-C水平達(dá)標(biāo)、血壓和血糖控制到正常水平后，患者仍有心血管事件發(fā)生。77%的冠狀動脈件殘留風(fēng)險不能用LDL降低解釋 。 因此RLP-C水平是CVD殘留風(fēng)險標(biāo)志物之一，也是致病危險因素［86］。

4.RLP-C在ASCVD風(fēng)險管理中的應(yīng)用

目前尚無針對降低RLP-C管控ASCVD風(fēng)險的大型臨床研究，主要見于臨床研究的亞組或事后分析。針對穩(wěn)定性CHD患者強(qiáng)化降脂治療的TNT研究的事后分析顯示，在高TG的亞組中，阿托伐他汀80 mg/d 相對于10 mg/d可降低血漿 RLP-C水平24%，同時可使主要心血管事件風(fēng)險降低31%。另外，貝特類藥物作為過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferators-activated receptorsα，PPAR-α）的激動劑可增加LPL、ApoA1和其他相關(guān)脂質(zhì)基因的表達(dá)，總體上可降低血漿TG水平30%~50%，薈萃分析顯示貝特類藥物在高TG亞組人群中顯著降低了CVD風(fēng)險。Pemafibrate是選擇性PPAR?α調(diào)節(jié)劑，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究，將入選近10 00 例2型糖尿病合并 TG 輕中度升高低HDL?C人群、RLP-C水平在1.4 mmol/L 以上，1/3 的一級預(yù)防人群和2/3 的二級預(yù)防人群，在中高強(qiáng)度的他汀治療基礎(chǔ)上或已達(dá)到相應(yīng)的LDL?C目標(biāo)水平，隨機(jī)給予Pemafibrate或安慰劑對照，總治療期5年，期待能為Pemafibrate在CVD高危人群中降低TG或RLP-C水平進(jìn)一步降低心血管殘留風(fēng)險提供證據(jù)［87］。

REDUCE-IT（Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl?Intervention Trial）研 究納入確診ASCVD或糖尿病高風(fēng)險患者，在他汀治療基礎(chǔ)上加用魚油（eicosapentaenoicacid，EPA）使血漿TG水平下降20%，主要心血管事件降低25%，事后分析顯示，EPA降低血漿RLP?C水平0.5 mmol/L，且與TG水平無關(guān)。REDUCE?IT研究的TG和RLP-C水平是空腹?fàn)顟B(tài)下，但實際上餐后TG 和RLP-C水平對CVD風(fēng)險可能更大。STRENGTH研究提前終止，該研究采用EPA和DHA的混合物，針對高 TG 和低HD-C的心血管高危患者，在他汀治療基礎(chǔ)上并未觀察到魚油制劑的進(jìn)一步臨床獲益。目前，魚油制劑在ASCVD殘留風(fēng)險防控方面尚存在爭議。

近年遺傳學(xué)證據(jù)和分子生物學(xué)技術(shù)相結(jié)合促進(jìn)了調(diào)脂靶向藥物的研發(fā)。胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑利拉魯肽在臨床研究顯示可以顯著降低血漿RLP-C水平，且在糖尿病合并 ASCVD 高危人群中顯著降低主要心血管事件。ApoC-Ⅲ作為TRLs代謝的多效性調(diào)節(jié)因子，可以通過 LPL依賴性和LPL非依賴性通路降低TRL的水平。針對ApoC-Ⅲ的反義寡核苷酸（anti-sense oligonucleotides，ASO）藥物 Volanesorsen 是第二代的抑制 ApoC-Ⅲ的 ASO 藥物，降低TG水平71%、升高HDL-C水平46%，并具有劑依賴性。目前在高TG人群中進(jìn)行的 COMPASS（Cardiovascular Outcomes for People Using Anti-coagulation Strategies）研究以及在家族性乳糜血綜合征的APPROACH的Ⅲ期臨床研究，證實了Volanesorsen抑制ApoC-Ⅲ降低TG的療效且安全性良好，目前Volanesorsen 被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Foodand Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)作為治療家族性乳糜血癥的孤兒藥。血管生成素樣蛋白3（angiopoietin-?like protein3，ANGPTL3）是內(nèi)源性的LPL抑制劑Evinacumab（REGN1500 Regeneron Pharmaceuticals，America）、人源性的ANGPTL3的單克，隆抗體可以降低空腹 TG 水平70%、LDL?C水平23%。這些新型的靶向調(diào)整 T代謝的藥物，在未來RLP?C水平降低和ASCVD殘留風(fēng)險的防控中均具有良好的前景，但需經(jīng)進(jìn)一步的大型隨機(jī)對照臨床研究證實。日本動脈粥樣硬化學(xué)會（Japan Atherosclerosis Society，JAS）在CVD預(yù)防風(fēng)險管理指南中將RLP?C、sdLDL和Lp（a）并列為CVD常規(guī)的實驗室篩查項目［88］。美國膽固醇教育計劃（National Cholesterol Education Program，NCEP）成人治療組第3次報告中突出了RLP-C 在評估 CVD 風(fēng)險中的作用，RLP-C具有高度致動脈粥樣硬化特性［89］。大量的流行病學(xué)和遺傳學(xué)研究已經(jīng)證實了 RLP-C 水平升高在 ASCVD 發(fā)展中的作用［90］。以上證據(jù)表明，檢測 RLP-C 水平可為 ASCVD 患者的血脂管理和風(fēng)險控制提供幫助。

共識：RLP-C具有獨(dú)特的更強(qiáng)的致動脈粥樣硬化作用，目前證據(jù)支持 RLP-C 是 ASCVD 獨(dú)立致病性危險因素，亦是他汀治療后或LDL-C降低之后的重要?dú)埩麸L(fēng)險因素，尤其在糖代謝異常人群。

文獻(xiàn)名稱：《非傳統(tǒng)血脂指標(biāo)與動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險管理中國專家共識》

文獻(xiàn)作者：中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會檢驗醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會

通信作者：袁慧，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院檢驗科，北京，100029，Email： 18911662931@189.cn

原文鏈接：非傳統(tǒng)血脂指標(biāo)與動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險管理中國專家共識 (wanfangdata.com.cn)